奥美拉唑肠溶微丸的制备

发布日期：2010-08-06 浏览次数：8848

奥美拉唑肠溶微丸的制备

概述
奥美拉唑肠溶胶囊微丸是治疗胃溃疡及与胃酸有关的消化系统紊乱性疾病的良好剂型。在酸性水溶液中极不稳定，导致快速分解，属于肠道吸收的药物。
微碱性，其与部分辅料不能混合制剂，因此药物稳定性、溶出度是制备奥美拉唑的关键。
本公司根据奥美拉唑特性摸索出相应的辅料选择、膜材配制的经验，已完成奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑等产品的制剂。
一、辅料的选择
奥美拉唑迂酸极不稳定，辅料的选择极为关键。
1、制丸辅料：水溶液、酸性条件及光照均会导致奥美拉唑分解，常用辅料如MCC、乳糖、CMC-Na等均会导致制丸过程中变色。
稳定的辅料有：甘露醇、HPMC。
2、包衣辅材
常用的肠溶包衣材料丙稀酸树脂、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸是酸性高分子化合物，不能直接对奥美拉唑微丸进行包衣，HPMC对奥美拉唑具有稳定的性能，因此选择HPMC作为肠溶包衣前的隔离层包材。
二、制丸工艺
奥美拉唑胶囊按丸芯含药与否分为两大类，一种是选用空白丸喷涂含药层，另一种为含药丸包衣。分述如下：
1、空白丸芯
空白丸芯可直接选购市场商品，亦可自制。
制丸方法及设备—微丸系统
微丸系统是常州市智阳机械设备有限公司 http://www.zy-granulator.com 主推的制剂新工艺。
制丸工艺如下：
粘结剂与吸附性辅料混合，制备湿材；
湿材经挤压造粒机制备成条状颗粒；
湿条状颗粒经离心抛园机滚圆成丸；
湿丸在流化床内完成水份的干燥。
常州市智阳机械设备有限公司 http://www.zy-granulator.com 在长期制丸工艺探索中，摸索出*的空白丸芯配方，微丸真球度高，成本低。

2、含药微丸的制备
制丸方法及设备
（1）微丸系统
（见二、1）
（2）离心包衣造粒
离心包衣造粒是将药粉与辅料一起投入床内，喷入粘结剂，一步法完成混合——起母——放大——成丸——干燥的过程。
特点：
* 对阻滞剂辅料没有特殊要求。
* 放大过程是由喷雾和药粉与辅料混合粉通过喷撒机构完成，计量准确。
* 连续喷雾及撒粉，放大时间短，生产效率高。
* 物料在旋转床内的压密作用，因此能完成低密度物料制丸。
* 可完成多层缓释微丸制备。
* 通过狭缝的热介质少，一般不用于干燥作业。
* 流动性差及较粘的物料不宜选用。
* 微丸效果受喷浆速度、转盘转速、供粉速度、鼓风量等因素影响，操作复杂。
三、包衣膜材的配制
1、隔离衣
HPMC
典型处方：
HPMC: 6.5%
PEG400: 0.7%
滑石粉：4.3%
乙醇：50%
水： 38.5%
2、肠溶衣
* 丙稀酸树脂
Ⅱ、Ⅲ号丙稀酸树脂均为耐胃酸肠溶包材。
丙稀酸Ⅱ号树脂（L100）：非水溶性肠溶材料，在PH>6的介质中溶解。
优点：成膜性良好，耐胃酸，在PH>7的微碱性缓冲液中较Ⅲ号树脂慢。
缺点：不溶于水，需用乙醇等有机溶剂介质，衣材成本高。
典型处方：
Ⅱ号: 100g
tween 80: 16ml
乙醇：1550ml
PEG： 16ml
滑石粉：6g
丙稀酸Ⅲ号树脂（S）：非水溶性肠溶材料，其溶解于PH>7的弱碱性介质。
优点：成膜性、光泽较Ⅱ号树脂好。
缺点：粘度较大，溶解度（PH>7）较Ⅱ号快，由于这一特点较少单独使用，而常与Ⅱ号混用达到互补目的。
典型处方：
Ⅱ、Ⅲ号: 3.25%+3.25%
tween 80: 1.55
乙醇：90%
PEG： 1%
蓖麻油：1%
* 羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸脂（HPMCP）
该材料不溶于PH<5.5的酸性溶液，是良好的肠溶材料，其成膜性、衣膜塑性均较良好，并对温度稳定。
典型处方：
HPMCP： 50g
PEG6000： 10g
滑石粉： 30g
水： 180
乙醇： 730g
3、包衣设备
A、LDP流化床制粒包衣机
（1）产品简介：
LDP流化床包衣机是将流态化包衣技术与喷雾技术有机结合为一体的新型微粒包衣设备，广泛应用于膜缓控释、骨架缓控释胶囊、丸剂包衣、颗粒、粉体包衣。

（2）原理
在分布板中央设置雾化器的底喷流化床即Wurster系统，1959年威斯康星州大学Dale Wurster博士创立，其基理为喷动流态化与喷雾相结合，形成喷泉状态，使工业化包衣变得现实，其工艺的广泛运用至今尚无其它形式所能相比。
带扩展室的物料床中心设置圆形导向筒，分布板在导向筒区域内具有较大的开孔率，以满足大部分风量通过，形成类喷泉式的流态化，粉粒从导向筒内由气流加速上升，离开导向筒进入扩展室，风速急巨下降，物料下落进入床体与导向筒之间的环隙区域，如此的循环过程，物料具有高度的分散性，因而底喷包衣工艺具有人们所期望的工艺重复性。
（3）特点
* 物料高度分散——物料在导向筒内处于气流输送状态，分散性好，伴随衣膜的喷涂，不致于产生粘连。
* 底喷——雾粒与物料同向运行，其到达物料的距离很短，湿份不致于快速蒸发掉，与物料产生良好的附着，并具有*的铺展性，使得衣膜牢固、连续。
* 规则流流态化——“喷泉”式流态化中物料具有重现性良好的运行轨迹，这一点是严格包衣操作所*的，物料与雾粒接触机会均等，包衣均匀。
* 喷泉流流态化——物料本身形成自转，其表面任一角度与雾粒接触机会均等，因而，对于缓释、控释而言，底喷工艺形成的衣膜连续均匀。
* 衣膜性能——底喷流化床的“喷泉”规则流使得“*”包衣变得可行，并具耗用衣材较少，衣膜均匀。
* 设备部件要点——导向筒高度可调，随着物料粒径变大，其高度会有所改变；流化分布板是随物料性质变化的，其开孔率及其分布采取更换方式调节；导向筒高度设计：根据死床高度设计合适高度，太高，碰撞加剧，会产生衣层脱落，太低，影响物料由流化区飞向包衣区迁移，会产生包衣不均。
* 工业化放大——底喷床可完成400g至500kg的包衣操作，大生产时，床内设置至7个喷头，同时要求具备七个一致的喷泉流，我公司已在LDP-120流化制粒包衣机型喷头装至5个。
* 应用——≥50μm的粉末包衣、粒、丸（≤6mm）掩味、着色、热熔、防潮、抗氧化包衣、粒丸肠溶衣、缓释包衣、控释包衣、悬浮液、溶液涂层放大等。
B、LBF旋流流化床制粒包衣机
（1）产品介绍
旋流流化床是德国Huttlin公司对流态化技术所作的一次革命性改进，利用涡轮驱动流化空气分布器，空气流以切向辐射进入，促使物料作旋转式翻腾运转。
（2）特点
a、辐射式进风驱动盘
* 热空气以辐射切向进入，物料作三维运动，与顶喷流化床比较达到快速混合并不产生分层。
* 物料在床内行成旋转翻腾，比顶喷更为规则，因而利于实现粉、粒、丸均匀包衣。
* 物料在床内运行同时，产生自转，其表面成膜厚度均匀，因而可应用于缓控释包衣。
b、雾化器
* 三流体雾化器：内层气用以雾化，外层气则在出口处将雾化区与物料隔离，确保无粘连
* 雾化器埋入物料层底喷操作，雾粒到达物料表面距离极短，包衣时，雾粒不致形成喷雾干燥，确保*利用，生产成本低。
* 多喷枪作业并不产生交叉影响，生产效率提高。
c、CIP在位清洗
* 360度旋转快装清洗头，可实现主机内快速清洗作业。
* 不锈钢烧结过滤器，清洗时不需拆卸。
d、进出料
* 利用引风机，采取负压气流输送上料，避免粉尘飞扬。
* 利用物料旋转所产生的离心状态，从旁侧快速卸料。
e、除尘装置
* 排风携带的粉尘被布袋有效拦截，除尘是利用鼓风完成。
* 除尘利用鼓入热风，避免过滤器潮湿堵塞。
* 强热风量反吹除尘，清灰干净。
四、结论和建议
1、甘露醇、HPMC、滑石粉对奥美拉唑稳定。
2、HPMC溶液作为隔离层包衣，确保肠溶包衣时奥美拉唑不被分解。
3、微丸系统制丸、流化床包衣方法制得的奥美拉唑肠溶胶囊剂耐胃酸性能良好，人工肠液中释放迅速*。