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微片制备工艺和设备的研究概况
点击次数:1564 发布时间:2018-01-04
 

       微片是指经特制的压片机模冲压制而成的直径小于3mm的微型片剂,是一种新型的多单元制剂,兼具普通片剂和微丸的优点,又具有独特的优势:直径小、表面光滑美观、剂量精准、重现性好、分散均匀、孔隙率低等。由于微片利于吞咽,所以特别适合儿童、老年人服用,有研究表明,即使是婴幼儿也能够吞咽单个微片,若将其制成口腔崩解微片,患者的顺应性可进一步提升。微片既可直接使用,又可制成胶囊或大型片剂使用。微片不再局限于胃肠道给药,已开发出新的使用途径,如眼部给药等。

      微片的制备方法分为全粉末直接压片法和制粒压片法。随着技术的不断提高,全粉末直接压片法得到广泛应用。虽然微片的制备工艺较简单、包衣所耗材料少、效率高,但因其形态特点,对生产所需的设备要求较高,尤其是冲头和模孔的要求甚高;此外,要求粉末有良好的流动性。故本文对微片的制备工艺和设备研究进展进行综述,为微片的研究提供参考。

1 微片压制设备

      微片生产工艺与普通片剂相似,但对生产设备的要求更为严格。由于微片体积小、质量轻,如采用普通压片机一个冲头压一片的方式,生产效率太低。因此压微片的冲头与压普通片剂冲头的zui大区别在于一个冲头模具上有多个冲头和模孔,可同时压制多个微片,显著提高了生产效率。因此,模孔与冲头的长短、上下冲头的精确搭配成为微片安全、高效生产的重要因素。Hershberg早在1965年就报道模孔与冲头间的一般偏差会导致冲头变形和振动,造成碎片和模具磨损。为避免这些不利影响,必须限制冲头的长度。上下冲头总长度控制在5个冲头直径大小左右,其中上冲头长度较短,控制在一个冲头直径范围内;而下冲头长度需比标准模具短,以便微片脱模。同时,因减少了模具的长度,也需使用较小的填充凸轮,以防损失颗粒。此外,冲头弧度对微片成型工艺也具有影响:平面冲头相对弧面冲头更易发生黏冲情况;但弧度过高,冲头的中间位置受力小,易出现裂片。

多个模孔的粉体均匀填充是保证微片高效生产和质量均一的先决条件。多冲压片机的冲头包括整体型和组装型。组装型多冲头可更换破损的单个冲头;整体型冲头更易调整和清洗,且抗破损力更强。多冲压片机必须具备机械稳定性,否则将造成摩擦,进而损坏模具,尤其是冲模的磨损较大。因而该类压片机要求冲头紧密度高、定位精准。另外,由于冲头规格小,尤其是下冲头在压力作用下易变形,即使是非常小的非轴心力对其依然有影响。因此,模具的加工和耐用性是保障微片高效率生产的重要因素。首先,冲台的冲孔与中模孔不能存在严重磨损,否则会影响冲头与中模冲孔的准确对位;其次,下冲头定位问题依旧需要关注,尤其是组装型多冲头的下冲头会出现松弛情况,进而造成其定位不当。

与普通压片机的冲头相比,微片压片机冲头的横切面较小,易受压力影响而导致变形,因此微片压制压力比普通片剂小。研究者提出一般2~3mm的单冲可承受2~3kN的轴向力,而多重冲头可通过增加冲头数量,增大冲头可承受的轴向力。以上结论建立在所有模孔填充均匀的条件下,因而为保证模孔填充均匀,开始压片时所用压力应小于70%额定压力。此外,采用机械强迫加料系统也可增加模孔填充均匀性,利用减速电机带动强制加料器拨料叶轮逆向转动,将物料填充到转台中的模孔内。但强制填料系统存在漏粉和飞粉的情况,这是由于强制加料器与漏斗和转台平面的配合不严密所致,解决这一问题的途径有以下2种:一是提高设备的加工精度(依靠生产设备制造商),二是添加真空装置预防药粉流失。

目前,生产中常采用旋转式压片机制备微片,配置的冲头主要有凹面和平面两种类型,表1列举了几种制备微片的旋转压片机型、冲头类型和压片工艺参数。

2 压片粉体性质

粉末流动性、可压性是保证微片顺利生产的关键因素,尤其是全粉末直接压片法制备微片的过程对此要求更高。在全粉末直接压片中,粉末流动性直接影响物料的填充性。粉末流动性能取决于物质本身特性(粒度、形态等)及环境的温度等:物料的压缩成型性差会造成微片内部压力不当而裂片,因此粉末可压性对微片的制备十分重要,应选择可压性较好的辅料。此外,压片环境除湿效果不佳会影响粉末的流动性,因此对微片制备环境如湿度、温度等也需关注。

粒度是决定粉末流动性的重要因素,粉体粒度减小,粉体间分子引力、静电引力作用增大,导致粉体颗粒的流动性降低;粉粒越细,粒子间越易吸附、结团,黏结性增大,导致休止角增大、流动性变差;粉粒越细越易形成紧密堆积,使透气率下降,压缩率增加,粉体流动性下降。粒径相同而形状不同的粉末,其流动性也不同,其中球形粉末流动性良好,片状或棒状等形状粉末的流动性则差。热处理过的粉末可增加振实密度,提高粉末流动性,但温度过高会导致粉末黏附性增大而影响粉末流动性。文献报道,喷雾干燥的乳糖与微晶纤维素(75:25)的混合物具有zui优流动性,能流过1mm的孔口,并能提高粉末的可压性和混合均匀性。此外,大颗粒可能造成模孔堵塞,因此粉末粒度应有一个限定的zui大粒径。该文献中测量了粉末通过模孔的质量和体积流量,根据堆密度、振实密度和粒径大小,建立了zui小模具直径与zui大粒径之间的关系,观察到当zui小孔径与zui大粒径之比大于3时,粉末不会造成模孔堵塞,这对模具或颗粒粒径大小的选择具有指导意义。

3 制备工艺

3.1 辅料

速释微片常用辅料为填充剂、黏合剂、崩解剂和润滑剂等。制备缓释微片所用的辅料与制备普通缓控释片大致相同;缓释微片也可分为骨架型和包衣型,通过选择不同的缓控释材料,设计不同的比例或改变制备工艺等方式可实现不同的释药特性。在缓释微片的处方研究中,通常采用的亲水凝胶骨架材料、不溶性骨架材料和混合性骨架材料以及包衣膜材料。

作为眼用固体制剂的微片可通过生物黏附或形成凝胶来控制药物在穹窿中的释放,处方中可使用淀粉、预胶化淀粉和卡波姆等作黏合剂,海藻酸钠、壳聚糖等作凝胶剂。Weyenberg等研究表明口,相较于物理混合的粉末,联合使用喷雾干燥的支链淀粉和卡波姆粉末时黏合效果和稳定性更高;同时考察了卡波姆含量为5%~25%对荧光素钠释放的影响,结果包含25%卡波姆的微片中荧光素钠释放zui慢,但存在黏膜刺激性,而含15%卡波姆的微片在穹窿中的释药时间长达12h,且对黏膜无刺激,因而将其确定为zui优眼用生物黏附微片配方。Gilhotr等使用海藻酸钠和壳聚糖制备水溶性凝胶眼用生物黏附微片,测定其生物黏附性并检验抗菌功效和刺激性,研究表明含80%海藻酸钠和16%壳聚糖的加替沙星微片的释药时间长达24h,抗菌功效比市售滴眼液高1.5倍,且无刺激性。

作为胃滞留制剂的微片可通过漂浮作用、生物黏附和协同作用延长药物在胃中的滞留时间,从而达到提高药物生物利用度的目的。为优化微片的漂浮及黏附性能和释药速率,需采用骨架材料或成膜材料、起泡剂、黏合剂等辅料提高漂浮力和黏附力。

3.2 制备方法

3.2.1 全粉末直接压片法

目前,微片的制备多采用粉末直接压片、湿法制粒压片和干法制粒压片等方法。粉末直接压片是直接把药物辅料混合均匀后进行压片的方法,与其他方法相比较为简单,且节能省时、生产成本低、产品质量稳定,但要求粉体具有良好的流动性、可压性和润滑性。旋转式压片机和可供粉末直接压片的优良辅料(如微晶纤维素、喷雾干燥乳糖、微粉硅胶等)的研制成功,促进了粉末直接压片工艺的发展。

全粉末压片适用于对水、热不稳定的药物,但在压片过程中存在黏冲现象,导致微片顶裂。为此,须保证药物与辅料的混合粉末的流动性良好,减少药物与模具间的摩擦阻力。除本身特性外,可通过降低环境湿度保证粉末干燥性,并添加适当润滑剂来减少黏冲。另外,选用适当的凹面冲头可增大受力面积,减少黏冲面积,防止顶裂。值得注意的是,在全粉末压片过程中,会出现粉尘,导致药粉流失甚至出现漏粉现象,因此须添加密闭装置和刮粉机。

3.2.2 湿法制粒压片法

湿法制粒压片法是将物料湿法制粒干燥后进行压片的方法,相较于全粉末直接压片工艺更复杂,但由于湿法制粒的颗粒粒径大、流动性好,具有表面光滑、外观美观、耐磨性较强、压缩成型性好等优点,在医药工业中应用zui为广泛。Cerpnjak等对制备萘普生自微乳化微片的不同湿法制粒技术(即吸附技术、喷雾干燥、高剪切造粒和流化床制粒)进行考察,结果表明使用喷雾干燥方法制粒时粒径较小、粒度分布较窄,表现出的自微乳化性能比液体自微乳更好。在喷雾干燥过程中,运用全因子设计法考察了进气温度、喷嘴压力和泵速对固体自微乳化释药系统的影响,zui终确定压力为关键工艺参数,压力增强可降低粉末的平均粒径。zui终选出的zui优工艺参数为:进气温度120℃,压力15mmHg(2.0kPa),泵速15ml/min。

 

3.2.3 干法制粒压片法

干法制粒包括滚压法和压片法,本法适用于热敏性物料。Weyenberg等优化了滚压制粒压片的工艺参数(滚筒速度、水平螺杆速度和压力),结果表明在垂直螺杆速度不变的情况下,滚筒速度和压力对颗粒性质的影响较大,水平螺杆速度的影响较小;根据片剂硬度、脆性和溶出度,选择低压力(10kN/cm)和高滚筒速度(7r/min)作为制备颗粒的zui优工艺参数。Weyenberg等又尝试使用压片法制粒:将粉末制成13mm的大片,然后压碎挑选出45~500μm的颗粒,通过配有4个凹面冲头的压片机直接压片可制得眼用微片。

4 缓控释包衣

包衣除基本的矫味功能外,还可改变微片中药物释放位置与速度,通过调节包衣厚度来控制药物的缓释效果。微片相较于颗粒剂,大小、形状均一性更好,孔隙率低,表面光滑,因而包衣后可提供更一致的药物释放效果;与微丸及普通片剂包衣比较,微片包衣效率更高,所需材料更少。

4.1 包衣材料

缓释型包衣材料包括丙烯酸树脂Eudragit RS、Eudragit RL系列以及EC等,常用于制备胃漂浮和结肠定位微片。党云洁等通过包衣锅装置制备的尤特奇.壳聚糖双层包衣多单元微片给药系统具有较好的结肠靶向性和缓释效果,确定尤特奇层处方为包衣液固含量20%,增塑剂枸橼酸三乙酯(TEC)用量5%,抗黏剂滑石粉用量40%,包衣增重3%;壳聚糖层处方为包衣液浓度2%,增塑剂TEC用量15%,抗黏剂滑石粉用量30%,包衣增重5%。

Meka等通过直接压片法制备一种多单元呋塞米胃漂浮微片。该制剂片芯由呋塞米固体分散体、聚维酮和其他辅料组成,再包两层衣膜,内层是起泡(碳酸氢钠)层,外层是聚甲基丙烯酸酯(Eudragit RL30D和RS30D以及它们的结合物)层。试验表明,漂浮的时间随着起泡剂用量的增加和聚合物包衣增重的降低而减少。因此,可通过增加聚合物层的包衣增重而减缓药物的释放。

此外,用缓释包衣材料制成的缓释微片与用可溶性材料制成的速释微片装填于同一胶囊中,可达到速释起效和缓释的双重效果。Ishida等开发了一种新的盐酸(PSE)的持续释放剂量系统:该系统分为即时释放微片(IRMT)和缓释微片(SRMT),装填在HPMC胶囊中。其中IRMT使用HPMC包衣达到药物快速释放的效果,SRMT的包衣材料为HPMC和水不溶性聚合物EC的混合物,能起到缓释的目的。包衣工艺参数:包衣锅转速15r/min,压缩空气比1.5kg/cm,进风温度45~50℃,物料温度40~45℃,喷涂速率7.5g/min。

4.2 包衣厚度的测定

包衣微片的缓控释性能可通过包衣的厚度来控制,所以对其厚度的考察往往是口服固体微片必不可少的步骤。现今多采用扫描电镜(SEM)、共焦或原子力显微镜观察微片表面特征,但需准备样品且耗时。由德国Retsch公司发明的动态图像分析仪——多功能粒径及形态分析仪(Camsizer XT)检测迅速,能测量1~3mm的细粉颗粒,且不损坏样品,因而可作为直径小于2.0mm的包衣核心部分的质量控制工具。颗粒输送中经过2个LED光源照射,其阴影被基本相机(较大颗粒)和缩放相机(较小颗粒)捕获,在软件中显现出颗粒尺寸和形状分布图。微片的薄膜厚度可以通过以下公式计算。

F=(C-U)/2

式中,F为包衣厚度;C和U是包衣微片和未包衣微片的长度或宽度。

5 结语

微片是新型的多单元制剂,兼具普通片剂和微丸的优点,且剂量精准,利于吞咽,可提高患者顺应性,特别适于老人与儿童服用,如今已有产品在国外上市(表4)。微片相较微丸有更高的产品质量和经济利益,但还需克服一些工艺障碍。首先,冲头与模孔的吻合是生产工艺的关键因素,若冲头定位不准确,会造成模冲受损,成本费用提高;其次,因冲头直径小,所受压力大,易受非轴心力影响进

而造成冲头扭曲,下冲头尤为明显,所以提高模冲的耐用性也必不可少。zui后,为保证微片的含量均匀性,须做到模具的均匀填充,这对粉体的流动性和填充性要求提高。只有克服了这些障碍,微片才能在医药学领域中得到广泛应用,发挥出更大的市场价值。

 
 
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